記事詳細

　岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科の遠藤 智史 准教授、工藤 優大 博士研究員（日本学術振興会 特別研究員PD）らの研究グループは、岐阜薬科大学の五十里 彰 教授・吉野 雄太 講師・宮本 悠凛 学部生（筆頭著者）、坂 智文 大学院生（日本学術振興会 特別研究員DC1）、富山大学の豊岡 尚樹 教授・岡田 卓哉 准教授、北里大学の田中 信忠 教授、キングファイサル大学のMahmoud Kandeel教授との共同研究により、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の中でも治療が困難とされるルミナル・アンドロゲン受容体（LAR）陽性サブタイプ¹に対し、有効な低分子化合物を開発しました。本研究では、救荒植物コウボウムギCarex Kobomugiに含まれるコボクロモンA（Kobochromone A, KC-A）を最適化し、アンドロゲン合成に関与する還元酵素DHRS11²を強力に阻害する誘導体の合成に成功しました。

｜研究の背景

　乳がんの中でも、エストロゲン受容体などが陰性のTNBCは、標的治療薬が限られる難治性の疾患です。その一種であるLARサブタイプは、アンドロゲン受容体（AR）を介して増殖するため、ARシグナルやアンドロゲン合成に関わる酵素DHRS11が治療標的として注目されています。現在、AKT阻害剤であるカピバセルチブ（Capivasertib）³などの治療法が研究されていますが、投与継続による薬剤耐性の獲得が大きな課題となっていました。

｜本研究の成果

　本研究では、DHRS11阻害活性を持つKC-Aを基に、より活性の高い誘導体WH23を合成しました。実験の結果、WH23は極めて低い濃度（IC₅₀ = 37 nM）でDHRS11を阻害することが判明しました。さらに、WH23はDHRS11阻害活性に加えて、AR発現抑制作用を併せ持つことが明らかになりました。また、WH23はカピバセルチブ耐性を持つ乳がん細胞に対しても、カピバセルチブと併用することで相乗的に細胞死を誘導することが確認されました。これにより、新規併用療法の可能性が示されました。

｜本研究のポイント

• 天然物KC-Aを最適化し、強力なDHRS11阻害剤である新規化合物WH23を開発しました。
• WH23は、アンドロゲン合成とARシグナル伝達の両方を阻害する二重の作用機序を持つことがわかりました。
• 既存のAKT阻害剤（カピバセルチブ）に耐性を持つ細胞に対し、WH23との併用が有効であることを明らかにしました。

｜詳しい研究内容について

難治性乳がんの治療を目指した新たな候補化合物の創出

｜論文情報

• 雑誌名： European Journal of Medicinal Chemistry
• 論文名： Synthesis of potent human DHRS11 inhibitors and their efficacy against androgen-dependent proliferation and sensitivity to AKT inhibitor Capivasertib of triple-negative breast cancer cells
• 著　者： Yuri Miyamoto, Wakana Hirai, Tomofumi Saka, Masatoshi Tanio, Yudai Kudo, Yuta Yoshino, Yusuke Nakagawa, Nao Kobayashi, Sana Takada, Takuya Okada, Naoki Toyooka, Mahmoud Kandeel, Nobutada Tanaka, Akira Ikari, and Satoshi Endo
• DOI： 10.1016/j.ejmech.2026.118649

｜用語解説

1. LAR TNBC： トリプルネガティブ乳がんの一種。アンドロゲン受容体（AR）が陽性であり、そのシグナルによって増殖する性質を持つ。
2. DHRS11： Dehydrogenase/reductase (SDR family) member 11。アンドロゲン（男性ホルモン）などの合成に関わる酵素。
3. カピバセルチブ（Capivasertib）： がん細胞の生存に関わるPI3K/AKT経路をブロックする薬剤。臨床で広く研究されているが、耐性が生じることが課題となっている。